Злокачественные опухоли и беременность

Рак молочной железы и беременность

Часть 20 главы данного руководства по перинатологии - с нашим участием. Текст представлен ниже.

В настоящее время злокачественные опухоли молочной железы, выявленные у пациенток во время беременности или в течение первого года после родов, объединяют в особую группу — рак молочной железы, ассоциированный с беременностью. Такая селекция больных необходима и с научной, и с практической точки зрения для разработки специальных алгоритмов обследования и лечения данной категории больных, имеющих определенные клинические особенности.

Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, встречается с частотой 1 случай на 3000–10000 беременностей [18]. Средний возраст заболевших женщин варьирует от 32 до 38 лет. Наиболее часто злокачественная опухоль молочной железы диагностируется во втором триместре беременности. В силу недостаточной онкологической настороженности пациенток при наступлении беременности и наблюдающих беременность врачей, к моменту морфологической верификации диагноза опухоли молочной железы достигают, как правило, значительных размеров (более 5 см в диаметре); в половине случаев заболевание носит местнораспространенный характер; у каждой пятой пациентки выявляются отдаленные метастазы. Тем не менее выживаемость женщин с диагностированным раком молочной железы, ассоциированным с беременностью, не отличается от таковой в сравнимых группах небеременных больных [19].

Обнаружение патологического образования в молочной железе на фоне физиологических изменений в виде нагрубания, гипертрофии, выделений из сосков затруднительно и для женщины, и для врача. Поздняя клиническая диагностика рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, является скорее правилом, чем исключением. Это обуславливает больший процент выявления распространенных форм заболевания при беременности по сравнению с общей популяцией.

Диагностика.

Как правило, пациентки первыми самостоятельно обнаруживают опухоль в молочной железе. Наиболее частыми жалобами являются появление безболезненного опухолевого образования или уплотнения в железе, или асимметричное увеличение одной из молочной желез. Кожные симптомы и втяжение соска не характерны для рака молочной железы, ассоциированного с беременностью [20].

В целом, рекомендуемый в настоящее время последовательный набор диагностических исследований у больных с подозрением на рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, включает в себя:

• Ультразвуковое обследование молочных желез и зон регионарных лимфоузлов и трепан-биопсию подозрительного на рак образования молочной железы под местной анестезией.
• В случае морфологической верификации рака степень распространения опухолевого процесса оценивается у беременных с помощью маммографии, рентгенографии грудной клетки в 2 проекциях и ультразвукового исследования печени. При неоднозначной трактовке результатов трепан-биопсии выполняется эксцизионная биопсия под местной анестезией.
• Дальнейшее уточнение степени распространенности заболевания может включать в себя МРТ брюшной полости и костей скелета без контрастирования.
• Проведение радиологических исследований у беременных возможно, тем не менее эти методики должны использоваться лишь в случае, когда результаты исследования могут существенно повлиять на врачебную тактику и/или подход к лечению.

Любое образование молочной железы или инфильтрация молочной железы требует обследования. Основным дифференциально-диагностическим методом при патологии молочной железы у беременных является ультразвуковое исследование молочных желез и подмышечных областей. Метод доступен, обладает высокой чувствительностью и специфичностью, не оказывает отрицательного воздействия на плод.

Необходимо отметить, что выполнение тонкоигольчатой пункции образований молочной железы на фоне беременности и лактации не рекомендуется в силу высокой доли ложноположительных и ложноотрицательных заключений цитологического исследования [23]. Данное исследование подходит лишь для диагностики явной простой кисты и фиброаденомы.

Следующим рекомендуемым после УЗИ этапом обследования (после исключения при ультразвуковом исследовании простой кисты или фиброаденомы) является перкутанная трепан-биопсия образования молочной железы под местной анестезией [21, 22]. Такой подход позволяет «не затянуть» с диагностикой. Метод является стандартом гистологической верификации диагноза с чувствительностью 90 %. Частота осложнений данной манипуляции низка; случаи формирования лактационных свищей молочной железы после данной процедуры у кормящих женщин, по данным литературы, крайне редки.

Врач-патолог должен быть в обязательном порядке информирован о наличии беременности или лактации у пациентки во избежание гипердиагностики при проведении морфологического исследования. В стандартном протоколе исследования отражается клеточный тип опухоли, гистопатологический уровень дифференцировки, гормонорецепторный статус опухоли, амплификация гена Her2‑neu.

Морфологические и иммуногистохимические характеристики рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, не отличаются от таковых у небеременных женщин в возрасте до 35 лет [24]. В подавляющем большинстве случаев диагностируется инфильтративная протоковая карцинома, преимущественно низкой степени дифференцировки, с лимфоваскулярной инвазией и отрицательная по наличию рецепторов к эстрогенам [25]. В целом, морфологические характеристики рака молочной железы предположительно не изменяются под влиянием беременности, но обусловлены возрастом пациенток.

После верификации рака молочной железы, для исключения мультицентричной формы заболевания и/или исключения билатерального поражения молочных желез – показано выполнение маммографии (при адекватном экранировании и защите плода) [25]. Доза ионизирующего излучения, получаемая плодом при выполнении этого рентгенологического исследования матери, в 100 раз ниже минимально повреждающей дозы. Следует учитывать, что при беременности и лактации диагностическая ценность маммографии существенно снижается за счет возрастания количества ложноотрицательных заключений.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желёз (в том числе с контрастированием) может быть применена для диагностики у пациенток с раком молочной железы, ассоциированном с беременностью, в случае клинической необходимости для уточнения диагноза при высокоподозрительной клинической картине и отсутствии или неадекватности иных диагностических процедур. Надежных исследований об эффективности и безопасности МРТ с контрастированием у рассматриваемой категории больных в настоящее время не существует. Признанным является факт проникновения некоторых контрастных препаратов через плацентарный барьер, поэтому контрастный препарат «Гадовист» не рекомендуется к использованию у беременных женщин за исключением случаев крайней необходимости [26]. В настоящее время метод МРТ молочных желез не применяется в стандарте обследования больных раком молочной железы. Однако, для пациенток с имевшей место ранее аугментацией молочных желёз, он имеет ряд преимуществ, по сравнению с маммографией.

Для оценки степени распространенности процесса и поиска отдаленных метастазов рекомендуется проведение рентгенологического исследования грудной клетки в двух проекциях с экранированием и защитой плода, ультразвуковое исследование печени. Для уточнения степени распространения опухолевого процесса может быть использована МРТ скелета без контрастирования. Радиоизотопное исследование костей скелета может быть применено при адекватной гидратации пациентки и использовании постоянного мочевого катетера для предотвращения накапливания радионуклида в мочевом пузыре при отсутствии возможности выполнения МРТ и сохраняющейся клинической необходимости уточнения диагноза. Также безопасно выполнение лимфосцинтиграфии с использованием 99mТс и эксцизионной биопсией «сторожевого» лимфатического узла [27]. Лучевая нагрузка на плод при этих исследованиях невелика — 0,001–0,0008 Гр. Тем не менее эти методики в рутинной клинической практике при обследовании беременных не применяются. Использование лимфографии с помощью раствора метиленового синего не рекомендовано из-за возможного риска развития анафилактической реакции у материи с дальнейшим неблагоприятным воздействием на плод. Поскольку позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не является методом, входящим в стандарт обследования у небеременных больных раком молочной железы, постольку не применяется и у беременных.

В ситуациях, когда вероятность выявления отдалённых метастазов рака невысока, наиболее оправданным является использование радиоактивных методов исследования уже в послеродовом периоде [23].

Прерывание/сохранение беременности

При установлении диагноза рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, пациентка, а при возможности и родственники больной должны быть информированы о заболевании, терапевтических возможностях, прогнозе. Следует учитывать, что в настоящее время не существует убедительных данных, подтверждающих, что прерывание беременности улучшает выживаемость больных. Наличие беременности, ее пролонгация или прерывание не влияет на исход и не определяет прогноз заболевания. В исследованиях, которые продемонстрировали более низкую выживаемость пациенток, принявших решение прервать беременность по сравнению с теми, кто предпочел беременность сохранить, не учитывалась стадия рака молочной железы на момент постановки диагноза [20, 28]. Если пациентка решит прервать беременность, после выполнения необходимого хирургического вмешательства, лечение проводят в соответствии со стандартами для небеременных женщин. В ситуации, когда приоритетом для женщины, ее семьи является сохранение и максимальная защита плода, всякое лечение по желанию пациентки откладывается до момента родов.

Прогноз у данной категории больных крайне неблагоприятный [20]. Мировой клинический опыт последних 30 лет позволяет рекомендовать определенные алгоритмы врачебной тактики в отношении той группы больных, которые желают сохранить беременность, но не отказываются от специального лечения при условии, что оно не будет фатально негативным для здоровья плода и будущего ребенка в последующем. Общими рекомендациями являются следующие положения: лечение рака молочной железы у беременных должно быть максимально приближено к стандарту такового у небеременных; срок выполнения и объем медицинской помощи определяется сроком беременности на момент постановки диагноза [18, 23, 25, 28]. Перед началом специального лечения необходимо установить срок беременности и зафиксировать факт ее прогрессирования, исключить возможное наличие аномалий развития плода, определить предполагаемую дату родов. Предпочитаемым сроком гестации для родоразрешения является интервал 35–37 недель. Планирование способа родоразрешения целиком определяется акушерской ситуацией. Во всех случаях должна быть предусмотрена возможность обеспечения досрочного/экстренного родоразрешения с необходимым уровнем квалифицированной неонатальной помощи новорожденному.

Если рак молочной железы диагностирован в третьем триместре беременности, и существует интервал-обусловленная возможность проведения лишь одного цикла химиотерапии до предполагаемого срока родов, либо пациентке первично показано хирургическое лечение – то обоснованным является решение вопроса о досрочном родоразрешении в сроки 32–35 недель с последующим лечением онкологического заболевания в полном объеме.

Лечение

При показаниях хирургическое вмешательство по поводу рака молочной железы, ассоциированной с беременностью, может быть проведено при любом сроке беременности. Операция выполняется под общей анестезией; применение профильных для акушерской практики анестетиков безопасно для плода. Взаимодействие хирургов‑онкологов, анестезиологов‑реаниматологов, акушеров должно быть направлено на профилактику гипоксии, гипотензии, гипогликемии, болевого синдрома, инфекционно-воспалительных и тромбоэмболических осложнений. Так как беременность является дополнительным фактором риска развития тромбоза, рекомендуется использование при хирургическом вмешательстве низкомолекулярных гепаринов. Выбор метода хирургического вмешательства не отличается от такового у небеременных женщин.

Необходимое лучевое лечение после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, может быть отложено до момента родоразрешения путем проведения адъювантных циклов химиотерапии в послеоперационном периоде. Таким образом, выполнение радикальной мастэктомии не является обязательным объемом хирургического вмешательства. Применение же вариантов пластической хирургии, учитывая физиологические изменения молочной железы во время беременности, возможно после родов.

Этап лучевого лечения в комплексной терапии рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, на фоне нормально развивающейся беременности должен быть отложен до момента родоразрешения; в настоящий момент не существует стандартизированных исследований, подтверждающих допустимый уровень безопасности ионизирующего излучения для плода при проведении определенных методик облучения.

Проведение неодъювантной и адъювантной химиотерапии возможно во втором и третьем триместре беременности, начиная с 14-й недели гестации. Проведение цитотоксического лечения в первом триместре беременности противопоказано в силу возможной гибели эмбриона, что выражается в возрастании количества спонтанных абортов, а также высокого риска аномального развития плода. Принимая совместное с пациенткой решение о начале химиотерапии, необходимо учитывать, что гарантировать полную безопасность здоровья плода, а в последующем ребенка, невозможно. При проведении цитотоксической терапии возможны замедление внутриутробного созревания плода, внутриутробная и неонатальная смерть, преждевременные роды, миелосупрессии плода и другие осложнения. Рекомендуемыми режимами химиотерапии у беременных, больных раком молочной железы, являются комбинации доксорубицина с 5‑фторурацилом, доксорубицина с циклофосфамидом, либо комбинация всех трех препаратов. Расчет доз и режим введения не отличаются от существующего стандарта для небеременных.

При назначении системного химиотерапевтического лечения с применением антрациклинов, безусловно, должно учитываться состояние сердечно-сосудистой системы матери. Для снижения кардиотоксического эффекта возможно использование эпирубицина в указанных режимах. Циклы химиотерапии не должны проводиться после 35 недель беременности; прекращение химиотерапевтического лечения планируется за 3 недели до предполагаемого срока родов во избежание осложнений, связанных с миелосупрессией, ведущих к повешенному риску возникновения коагулопатий, кровотечения, инфекционно-воспалительных осложнений в послеродовом периоде, анемии, а также кумуляции химиопрепаратов в организме плода.

Назначение бисфосфонатов, тамоксифена, ингибиторов ароматазы, таргетных препаратов, модулирующих ангиогенез, на фоне беременности противопоказано в виду риска развития мальформаций и гибели плода. Объем терапии сопровождения определяется строго по показаниям. Стимуляторы эритро- и лейкопоэза не тестировались по эффективности и безопасности использования на фоне беременности, тем не менее могут быть применены в определенных клинических ситуациях. Метилпреднизолон и гидрокортизон могут быть рекомендованы к использованию, так как активно метаболизируются в плаценте, тогда как дексаметазон проникает через плацентарный барьер и при повторных ведениях может привести к функциональным нарушением ЦНС плода, формированию более высокого риска развития детского церебрального паралича и патологии развития лицевого скелета. В целом проведение специального лечения по поводу рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, повышает риск преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода.

При совместном междисциплинарном ведении подобной категории пациентов особое внимание со стороны акушеров и перинатологов должно уделяться профилактике, своевременной диагностике и адекватному медицинскому сопровождению больных при возникновении этих состояний. После родов плацента подлежит внимательному морфологическому исследованию на предмет поиска возможного метастатического поражения. В литературе описаны случаи метастазов рака молочной железы, ассоциированного с беременностью, в плаценту; тем не менее данные о метастатическом поражении плода отсутствуют [29]. Комплексная противораковая терапия может быть начата непосредственно после неосложненных влагалищных родов и через неделю после неосложненных родов путем кесарева сечения.

Выполнение одномоментной двухсторонней овариоэктомии при операции кесарева сечения нецелесообразно, так как рак молочной железы при беременности, как правило, гормон-негативный. Грудное вскармливание после проведенных циклов химиотерапии во время беременности или в послеродовом периоде не рекомендовано; адекватным является назначение препаратов, подавляющих лактацию. Таким образом, в случае отказа пациентки от прерывания беременности при выявлении рака молочной железы, лечение онкологического заболевания возможно на фоне беременности.

Сам по себе факт прерывания беременности не улучшает онкологический прогноз для пациентки. Алгоритм обследования беременных женщин, больных раком молочной железы, базируется на методиках, исключающих или минимизирующих действие ионизирующего излучения на плод. Выработка плана индивидуальной терапии в каждом конкретном случае должна стремиться к исполнению существующих стандартных протоколов по лечению небеременных женщин с учетом обеспечения максимально возможной безопасности для плода.

Список литературы

1. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е. А. Опухоли женских половых органов и беременность. СПб: Издательство Н‑Л, 2011. 40 с.
2. Вишневская Е.Е. Рак и беременность. Минск: Вышейшая школа, 2000. 320 с.
3. Lishner M. Cancer in pregnancy. Ann. Oncol. 2003. N.14, Suppl. 3. P. iii31‑iii36.
4. Pavlidis N. A. Cancer and pregnancy. Ann. Oncol. 2000. Vol.11, Suppl. 3. P. 247–253.
5. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. СПб.: Издательство ДИЛЯ, 2004. 288 с.
6. Онкология / Под ред. Д. Касчиато. М.: Практика, 2008. 1039 с.
7.  Урманчеева А.Ф. Рак шейки матки и беременность. Практическая онкология. 2002. Т. 3, № 3. С. 183–193.
8. Урманчеева А.Ф. Гинекологический рак в сочетании с беременностью. Практическая онкология. Т. 10, № 4. 2009. С. 184–197.
9. Dessolle L., Dalmon C., Roche B., Daraï E. Métastases placentaires de cancers maternels: revue de la littérature. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2007. Vol. 36, N.4. P. 344–353.
10. Germann N., Haie-Meder C., Morice P. et al. Management and clinical outcomes of pregnant patients with invasive cervical cancer. Ann. Oncol. 2005. Vol. 16, N. 3. P. 397–402.
11. Van Calsteren K., Heyns L., De Smet F. et al. Cancer During Pregnancy: An Analysis of 215 Patients Emphasizing the Obstetrical and the Neonatal Outcomes. J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, N. 4. P. 683–689.
12. Злокачественные опухоли и беременность / Под ред. Н. П. Напалко- ва, Я.В. Бохмана и Р. И. Вагнера. Л.: S. n., 1981. 176 с.
13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 464 с.
14. Zemlickis D., Lishner M., Degendorfer P. et al. Maternal and fetal outcome after invasive cervical cancer in pregnancy. J. Clin. Oncol. 1991. Vol.9. P. 1956–1961.
15. Weisz B., Schiff E., Lishner M. Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications. Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, N. 4. P. 384–393.
16. Sadler L., Sykes P. How little is known about cervical cancer in pregnancy?. Ann. Oncol. 2005. Vol.16, Issue 3. P.341–343.
17. Pereg D., Koren G., Lishner M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treat. Rev. 2008. Vol. 34, N. 4. P. 302–312.
18. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J. et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting // Int.J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19, N S1. P. S1–S12.
19. Reed W., Hannisdal E., Skovlund E. et al. Pregnancy and breast cancer: a population-based study. Virchows Arch. 2003. Vol. 443, Issue 1. P. 44–50.
20. Пароконная А. А. Рак молочной железы и беременность. Злокаче- ственные опухоли. 2012. T.2, № 1. С. 7–14.
21. Taylor D., Lazberger J., Ives A. et al. Reducing delay in the diagnosis of pregnancy-associated breast cancer: how imaging can help us. J. Med. Imaging Radiat. Oncol. 2011. Vol. 55, Issue 1. P. 33–42.
22. Shannon J., Douglas-Jones A. G., Dallimore N. S. Conversion to core biopsy in preoperative diagnosis of breast lesions: is it justified by results?. J. Clin. Pathol. 2001. Vol.54, Issue 10. P. 762–765.
23. Amant F., Deckers S., Van Calsteren K. et al. Breast cancer in pregnancy: recommendations of an international consensus meeting. Eur.J. Cancer. 2010. Vol.46, Issue 18. P. 3158–3168.
24. Loibl S., Amant F., Kaufmann M. et al. 313 patients with breast cancer during pregnancy — a prospective and retrospective registry (GBG‑20/ BIG02–03). San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, USA8–12 December 2010.
25. Loibl S., von Minckwitz G., Gwyn K. et al. Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an expert meeting. Cancer. 2006. Vol. 106, Issue 2. P. 237–246.
26. Kanal E., Barkovich A.J., Bell C. et al. ACR guidance document for safe MR practices: 2007.//Am.J. Roentgenol. 2007. Vol. 188, N. 6. P. 1447– 1474.
27. Pentheroudakis G., Orecchia R., Hoekstra H.J., Pavlidis N. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2010. Vol. 21, Suppl 5. P. v266– v273.
28. Amant F., Loibl S., Neven P., Van Calsteren K. Breast cancer in pregnancy // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 570–579.
29. Pavlidis N, Pentheroudakis G. Metastatic involvement of placenta and foetus in pregnant women with cancer. Recent Results Cancer Res. 2008. Vol. 178. P. 183–194.

Автор: Чиж Игорь Александрович 
заведующий, кмн, онколог высшей квалификационной категории, 
хирург высшей квалификационной категории, пластический хирург